诺卡菌病的病因是感染诺卡菌属细菌，常见为星形诺卡菌、巴西诺卡菌等。病原体多存在于土壤、污水、腐烂植物中，主要通过两种途径入侵人体：一是经呼吸道吸入空气中的诺卡菌孢子，引发肺部感染；二是经皮肤破损处接触带菌污染物侵入，导致皮肤或皮下病变。免疫力低下人群如HIV感染者、长期使用免疫抑制剂者、器官移植患者、慢性基础病患者更易患病，健康人群感染相对少见。
引起诺卡菌病的主要核心原因是人体感染诺卡菌属致病菌，该菌为条件致病菌，广泛存在于土壤、腐败植被等自然环境中，多通过特定途径侵入人体，免疫状态是发病的关键影响因素。
其核心原因可分为3条：
1.呼吸道吸入诺卡菌孢子约占所有病例的60%：诺卡菌产生的微小孢子可悬浮于空气中，人体吸入后若肺部防御功能不足，孢子定植繁殖引发肺部感染，这是该病最常见的感染途径。
2.皮肤黏膜伤口接触污染菌源约占所有病例的25%：当皮肤存在割伤、擦伤、烧伤等破损时，直接接触被诺卡菌污染的土壤、水源等，细菌可侵入引发局部感染，进而可能播散至全身。
3.宿主免疫功能缺陷占临床确诊病例的80%以上：诺卡菌为条件致病菌，健康人群可通过自身免疫系统清除入侵菌；而长期使用免疫抑制剂、糖皮质激素，或患有艾滋病、恶性肿瘤、糖尿病等导致免疫力低下者，无法有效抵御诺卡菌入侵，易发生感染甚至进展为播散性病变。
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