高血压肾病的主要病因是长期通常5年以上未得到有效控制的原发性高血压，会引发肾小动脉出现玻璃样变、肌内膜增厚等病变，进而导致肾实质缺血性损伤；此外，控制不佳的继发性高血压如肾性高血压、内分泌源性高血压也可诱发本病，长期高盐饮食、肥胖等可加重高血压病情，间接提升患病风险。
高血压肾病的主要核心原因可分为两大方面，一是长期高血压对肾脏血管的慢性持续损伤，占绝大多数；二是血压控制不佳叠加个体因素引发的肾脏进行性病变，是疾病进展的重要推手。
其核心原因可分为2条。
1.长期未有效控制的高血压约占发病原因的80%-85%：长期高血压状态会使肾脏入球小动脉、出球小动脉痉挛、玻璃样变，血管壁增厚、管腔狭窄，肾脏实质供血供氧不足，肾小球滤过膜受损，尿蛋白漏出增加，逐步发展为高血压肾病，是最核心的致病因素。
2.合并肾脏易感因素或高血压的毒性损伤约占15%-20%：部分患者存在遗传易感性如肾素-血管紧张素系统基因多态性或原有肾脏基础疾病，长期高血压会加剧肾脏细胞外基质沉积、肾小管间质纤维化，加速肾功能下降，成为疾病进展的重要辅因。
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