晚期梅毒的治疗首选青霉素类药物，神经梅毒患者可予水剂青霉素G静脉滴注，连续10~14天，继以苄星青霉素每周肌注1次，共3次；晚期良性梅毒患者可予苄星青霉素每周肌注1次，共3次；心血管梅毒需先控制心衰后再规范驱梅，青霉素过敏者可选用多西环素、头孢曲松等替代，治疗后需定期随访血清学指标以评估疗效。
晚期梅毒的治疗周期是一个长期的核心目标，核心目标为彻底清除体内梅毒螺旋体，阻断疾病进展，预防心血管、神经等严重并发症，保障受累器官功能稳定。典型的治疗周期如下：1.强化治疗阶段：根据病情轻重不同，常规为1-2个疗程，每个疗程使用长效青霉素等敏感抗生素杀灭活动期梅毒螺旋体；2.长期随访维持阶段：需持续2-5年甚至更久，每3个月复查梅毒血清学指标，若滴度未下降或呈4倍以上升高，需及时追加治疗，同时定期监测心血管、神经系统等功能，防范晚期病变恶化。
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