肺动脉闭锁属于先天性心血管发育畸形，病因主要与胚胎发育异常相关：胚胎第2~8周原始动脉干分隔为主动脉、肺动脉的过程出现障碍，可导致肺动脉瓣、主肺动脉甚至外周肺动脉闭锁；部分病例存在遗传因素，如染色体数目或结构异常如21三体综合征；孕期危险因素也可能诱发，包括孕早期病毒感染如风疹病毒、接触致畸化学物质或放射线、服用致畸药物如维A酸类、母亲患糖尿病等。
肺动脉闭锁属于先天性心血管畸形，核心原因源于胚胎时期心血管系统发育异常，无成年后直接致病因素，主要为遗传缺陷或胚胎发育阶段的外界干扰，导致肺动脉结构闭锁、无法正常连通右心室与肺循环，阻碍血液输送。
其核心原因可分为2条
1.遗传因素占比约30%
主要指染色体数目或结构异常、参与心血管发育调控的基因突变，导致胚胎期肺动脉原始芽分化、延伸及贯通过程受阻，无法形成通畅的管道结构。
2.胚胎发育环境因素占比约70%
孕期不良暴露是最主要诱因，孕早期感染风疹、巨细胞等病毒，接触放射线、致畸药物如维甲酸类，或孕妇患未控制的糖尿病等代谢疾病，干扰胎儿心血管正常发育，引发肺动脉闭锁。
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