梅毒肾病的病因是梅毒螺旋体苍白密螺旋体感染所致，梅毒感染后引发机体免疫反应，产生的免疫复合物沉积于肾小球基底膜，激活补体系统诱发炎症反应，进而造成肾小球损伤；先天性梅毒患儿因螺旋体经血行播散累及肾脏，也可引发本病。
梅毒肾病是梅毒感染引发的肾脏并发症，引起其发生的核心原因与梅毒螺旋体感染后的免疫病理及直接侵袭相关，主要源于机体对梅毒螺旋体的免疫反应异常或螺旋体直接损害肾脏组织，是梅毒病程中较为特殊的肾损伤表现。
其核心原因可分为2条
1.梅毒螺旋体感染后的免疫复合物沉积占比约90%
梅毒螺旋体侵入人体后，机体产生特异性抗体，二者结合形成循环免疫复合物，随血液沉积于肾小球毛细血管袢，激活补体系统引发炎症反应，破坏肾小球滤过膜的完整性，导致蛋白尿、水肿等肾病症状，这是梅毒肾病最主要的发病机制。
2.梅毒螺旋体直接侵袭肾脏组织占比约10%
在二期或三期梅毒阶段，梅毒螺旋体可通过血流直接侵犯肾实质，引发间质性肾炎、局限性肾小球炎症等，这类情况相对少见，常伴随全身其他部位的梅毒损害表现。
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