硬膜下肉芽肿的病因主要分为感染性与非感染性两类：感染性因素多由细菌如金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌、真菌如隐球菌等经血行播散或邻近组织颅骨、鼻窦等感染蔓延引起；非感染性因素常与颅脑外伤、颅脑术后异物残留所致慢性炎症相关，部分也可由中枢神经系统免疫异常或少见寄生虫感染如脑囊虫病诱发。
硬膜下肉芽肿的核心致病原因主要有感染、医源性、外伤性三类，这些因素会刺激硬膜下间隙发生慢性炎症，导致组织增生包裹病原体或坏死组织，最终形成肉芽肿病变。
其核心原因可分为3条
1.感染性因素占比约60%：为最常见诱因，多因细菌、真菌、寄生虫等侵入硬膜下间隙引发慢性炎症，病原体或坏死组织被巨噬细胞等炎性细胞包裹，形成局限性肉芽肿，常见致病菌如金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌，寄生虫以脑囊虫多见。
2.医源性因素占比约25%：多由颅脑手术、硬膜下穿刺等操作导致，如手术缝线残留、引流管片段异物刺激，或术后创面慢性炎症迁延，诱发局部组织增生形成肉芽肿，在神经外科术后并发症中占一定比例。
3.外伤性因素占比约15%：继发于严重颅脑外伤，硬膜下间隙遗留慢性血肿、坏死组织，长期慢性炎症刺激使吞噬细胞浸润包裹，形成肉芽肿，发病多在外伤后数月至数年。
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