皮革状胃多由浸润性胃癌引发，其病因主要有：幽门螺杆菌长期感染是核心致病因素；长期高盐、腌制、烟熏、霉变饮食，吸烟、饮酒等不良生活方式；遗传易感性增加患病风险；慢性萎缩性胃炎、胃息肉等胃黏膜癌前病变长期存在；长期接触亚硝胺类等致癌物质，均可诱发该疾病。
引起皮革状胃的主要原因是胃部恶性病变，绝大多数约80%以上由弥漫浸润型胃癌导致，少数由原发于胃的恶性淋巴瘤等其他胃部恶性疾病引发，病变会累及胃壁全层，造成胃壁增厚、僵硬、弹性丧失，形成特征性皮革状外观。
其核心原因可分为2条
1.弥漫浸润型胃癌占比约80%，该类型为低分化腺癌，癌细胞呈弥漫性浸润方式生长，破坏胃壁各层结构，同时伴随大量纤维组织增生，导致胃壁增厚、质地变硬，失去正常胃的弹性与收缩功能，最终形成皮革状胃的典型外观。
2.胃部恶性淋巴瘤占比约10-15%，原发于胃的非霍奇金淋巴瘤可呈弥漫浸润性生长模式，广泛侵犯胃壁组织，引起胃壁增厚、僵硬，与胃癌导致的皮革状胃表现类似，是次要病因。
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