药物性狼疮的病因是长期或大剂量服用特定药物，常见包括异烟肼等抗结核药、普鲁卡因胺及胺碘酮等抗心律失常药、肼屈嗪等抗高血压药，还有抗甲状腺药、抗癫痫药、部分生物制剂等；这些药物可诱导机体产生异常免疫反应，形成抗核抗体等自身抗体，进而引发狼疮样症状。
药物性狼疮的核心原因是长期服用特定类别药物，这些药物会破坏机体免疫耐受、修饰自身抗原，进而诱发类似系统性红斑狼疮的临床症状，多数患者停用相关药物后症状可逐渐缓解。
其核心原因可分为3条
1.抗微生物类药物占比约30%，主要包括异烟肼抗结核、米诺环素抗菌等，这类药物可激活自身反应性免疫细胞，打破免疫平衡，诱发狼疮相关症状；
2.心血管类药物占比约25%，代表药物为普鲁卡因胺抗心律失常、肼屈嗪降压，它们可诱导抗组蛋白抗体等自身抗体产生，引发关节痛、浆膜炎等药物性狼疮表现；
3.神经精神类药物占比约20%，如苯妥英钠等抗癫痫药，可干扰免疫系统调节机制，导致狼疮样病变。
