肥厚性瘢痕的病因主要包括：个体层面，有瘢痕体质者、有色人种如黑人、亚裔更易发病；创伤层面，皮肤损伤达真皮层及以下如手术切口、烧伤、外伤、穿刺伤、伤口感染、愈合时间超2周可诱发；局部及病理层面，伤口位于关节等张力大、活动多的部位，机体免疫炎症反应异常、成纤维细胞过度增殖、胶原异常沉积也会致病。
肥厚性瘢痕的核心原因与皮肤创伤愈合的调控失衡直接相关，是创伤后组织修复时胶原等细胞外基质过度沉积、排列紊乱形成的病理性瘢痕，主要影响因素涉及创伤本身特征、个体特质及愈合过程的外部刺激。
其核心原因可分为3条：
1.皮肤创伤深度约60%：当皮肤损伤累及真皮深层及皮下组织时，修复过程中纤维细胞增殖活性显著增强，胶原合成速率远超降解速率，导致瘢痕组织过度增生增厚。
2.个体遗传特质约25%：部分人群存在瘢痕体质相关的遗传易感性，体内转化生长因子等调控因子表达异常，创伤后修复反应过度，易形成肥厚性瘢痕。
3.愈合过程不良刺激约15%：创伤后发生反复感染、创面异物残留、局部张力牵拉如关节活动频繁等情况，会持续激活修复通路，加重瘢痕的异常增生反应。
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