黑色素瘤的病因主要包括：过度紫外线暴露如长期日晒、幼年严重晒伤，皮肤色素痣恶变尤其是先天性巨痣、不典型痣或长期受摩擦刺激的痣，遗传因素携带CDKN2A等易感基因、有家族性黑色素瘤病史，免疫抑制状态如器官移植后长期使用免疫抑制剂，长期接触有害化学致癌物，以及既往患有其他皮肤癌病史等。
引起黑色素瘤的主要核心原因包括长期紫外线暴露、遗传易感性、原有色素痣异常恶变、免疫功能低下等，其中紫外线暴露是目前明确的最主要环境危险因素，不同原因的贡献占比存在差异。
其核心原因可分为4条：
1.长期紫外线暴露占比约70%：包括日光中UVA、UVB的过度或长期照射，会损伤皮肤黑色素细胞的DNA结构，诱发基因发生突变，进而推动细胞恶变，是最常见的诱发因素。
2.遗传易感性占比约10%-15%：携带CDKN2A、BRAF等高危基因突变的人群，黑色素瘤发病风险远高于普通人群，有黑色素瘤家族史者发病风险可升高数倍。
3.原有色素痣恶变占比约20%-30%：先天性巨大色素痣、发育不良痣等异常色素痣，在受到反复摩擦、外伤刺激等情况下，可能发生恶变，发展为黑色素瘤。
4.免疫功能低下占比约5%：长期使用免疫抑制剂、HIV感染、恶性肿瘤等导致免疫系统功能减弱时，无法及时识别并清除恶变的黑色素细胞，增加了发病概率。
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