疟疾需与多种发热性疾病相鉴别，如败血症、伤寒、钩端螺旋体病、肾综合征出血热、恙虫病、胆道感染和尿路感染等。脑型疟应与乙型脑炎、中毒型菌痢、散发病毒性脑炎等相鉴别。发病季节、地区等流行病学资料对鉴别诊断有一定帮助。恶性疟临床表现为不规则发热，如果忽视流行病学资料，则常致延误诊断。凡是不明原因发热，尤其是发作性、间歇性发热，都应及时做血液或骨髓涂片的疟原虫检查，绝大多数疟疾可获得明确的诊断。