结节性红斑目前病因尚不明确，可能与感染、药物、某些系统性疾病等因素有关。感染特别是溶血性链球菌引起的上呼吸道感染，其他可能的病原微生物有病毒、衣原体、真菌等。药物如溴剂、碘剂、磺胺类，尤其是口服避孕药。雌激素本病多见于年轻女性，怀孕时常发生本病。某些系统性疾病如白塞病、炎症性肠病、结节病等或恶性肿瘤常伴有结节性红斑。